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人凝血酶原复合物在心血管手术围术期的应用

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术后出血是心脏手术最常见的并发症之一。心脏手术术后严重出血常需要输注血液制品,如RBC、新鲜冰冻血浆(freshfrozenplasma,FFP)、冷沉淀等,甚至需要再次手术探查。大量血液制品的输注和再次手术探查均可增加不良反应的发生率和病死率,延长患者住院时间,增加医疗费用。     据文献报道,在21世纪初,约20%心脏手术患者在术后有较明显的出血,约5%需要再次手术探查。术中止血不彻底、凝血

     术后出血是心脏手术最常见的并发症之一。心脏手术术后严重出血常需要输注血液制品,如RBC、新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma,FFP)、冷沉淀等,甚至需要再次手术探查。大量血液制品的输注和再次手术探查均可增加不良反应的发生率和病死率,延长患者住院时间,增加医疗费用。

 

 

     据文献报道,在21世纪初,约20%心脏手术患者在术后有较明显的出血,约5%需要再次手术探查。术中止血不彻底、凝血功能障碍是心脏手术后出血的两个主要原因。有研究表明心脏手术后出血的患者都存在不同程度的凝血功能障碍。心脏手术中导致凝血功能障碍的主要原因包括以下几个方面:①血液稀释;②与人工材料表面接触;③出血等导致凝血因子丢失;④低温;⑤术前抗凝药物的使用。

 

     Kaspereit等进行的动物实验指出在接受体外循环(cardio pulmonary bypass,CPB)之后,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ下降了32%~48%。目前常规应用FFP补充凝血因子以治疗凝血功能障碍所致的心脏手术后出血。FFP包含所有的凝血因子及纤维蛋白原。FFP需要提前1h解冻,对INR水平已经显著升高的患者显然不适用;另外,每单位FFP大约为250ml,由于患者通常需要多个单位FFP,用量有时可能高达2L,导致患者容量超负荷。

 

     临床上凝血酶原复合物(prothrombin complex,PCC)的应用至今已有50多年,早期主要用于乙型血友病的治疗。近年来,随着医疗技术的发展及临床经验的积累,PCC的临床应用范围越来越广,需求量也越来越大。研究证实PCC可以安全有效地用于治疗心脏手术后出血,现对其应用综述如下。

 

1.PCC与心脏手术后出血

 

     1)PCC的成分与分类:PCC是从健康人混合血浆中分离制备的一种能促进血液凝固的静脉注射血浆蛋白制剂,为冻干产品,主要含有维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ,含或不含凝血因子Ⅶ。根据是否含有凝血因子Ⅶ将PCC分三因子PCC和四因子PCC两种规格。四因子PCC主要用于继发性凝血功能障碍的治疗,如抗凝剂过量、严重肝病等。而三因子PCC主要用于治疗原发性凝血功能障碍,如乙型血友病。目前三因子PCC已在美国上市,四因子PCC已进入美国以外的市场,如部分欧洲国家。

     2)PCC相比FFP的优点:PCC中维生素K依赖的凝血因子浓度是血浆中的25倍。研究表明,与FFP相比,PCC降低患者INR的作用更加强烈、快速、持久。FFP的大量输注存在发生容量超负荷、病原传播、输血相关性肺损伤(transfusion-relatedacute lung injury,TRALI)等风险。根据凝血因子浓度,2000ml的FFP相当于1例患者1次输注的PCC剂量,PCC在生产过程中加入病毒灭活步骤,移除了与TRALI相关的抗体,因此上述风险较小。

 

     此外,PCC在使用前无需配型、解冻,可以迅速补充维生素K依赖的凝血因子。因此,对于急性出血的患者,PCC与目前的治疗药物相比更加经济、有效。多项研究表明,PCC与FFP相比可以更加安全有效地用于治疗心脏手术后出血,减少术后出血和红细胞输注。

 

     3)PCC使用的风险:PCC在临床使用过程中面临的一个主要问题是血栓风险,包括静脉血栓栓塞、弥散性血管内凝血、微血管血栓形成和心肌梗死。目前认为有3个因素可影响PCC的致血栓性:①患者因素:患者所患疾病和临床状态,如慢性肝脏疾病;②治疗因素:药物用量、治疗方案和药物的相互作用,如快速输注、大剂量或反复使用PCC;③治疗时使用PCC的质量,为防止快速集中输入促凝血因子引发血栓形成,PCC中通常含有抗凝药,如蛋白C、蛋白S和肝素。

 

     随着PCC生产工艺的提高,产品具有更高的纯度和良好的凝血因子与抗凝剂的平衡,进一步提高了PCC的安全性。一项分析了1999-2008年发表的临床文献,共165个不同的临床情况(紧急逆转抗凝,严重肝病的危重患者)的数据显示血栓性并发症的发病率仅为0.9%。此外PCC使用的其他风险包括药物过敏,特殊人群如孕妇、哺乳期妇女、婴幼儿和有肝素诱导的血小板减少症患病史等,因PCC中含有少量的肝素,血小板减少症患者有可能复发。临床工作中,在使用PCC之前,需根据患者病情权衡利弊,慎重选择。

 

     4)使用PCC时的监测项目:临床上常用的监测凝血功能的指标包括PT、INR、APTT、血小板计数和纤维蛋白原浓度等。目前,INR是临床上监测抗凝和出血的主要参数。另外,血栓弹力图(thromboelastography,TEG)对危重出血患者具有重要意义。2013年,欧洲麻醉协会《围术期严重出血管理指南》指出,心脏手术在血栓弹力图等床旁监测的情况下,使用凝血因子浓缩物[纤维蛋白原和(或)PCC]可以减少输血量,减少血栓事件发生并降低病死率。《严重创伤出血和凝血病处理欧洲指南》(第四版)也指出,对于口服维生素K依赖抗凝药的患者,推荐早期使用浓缩的PCC进行紧急拮抗;为减轻使用新型口服抗凝剂的患者发生创伤后致命性出血,建议给予PCC;如果纤维蛋白原水平正常,建议如果TEG监测提示凝血启动延迟时使用PCC或血浆。

 

     5)PCC使用的剂量:PCC的使用剂量及用药次数是根据具体病情决定的。2013年,欧洲麻醉协会《围术期严重出血管理指南》指出,如患者出血倾向增加及凝血时间延长,建议给予20~30IU/kg PCC。2012年,英国血液学标准委员会《服用抗凝药物引起出血的处理指南》指出,有应用华法林抗凝治疗的患者的医院均应常备四因子PCC,严重出血需紧急逆转抗凝治疗的患者应给予25~50IU/kg四因子PCC和5mg维生素K静注。现有文献一致认为应根据患者的体重及INR水平进行个体化给药。INR为2~4时,PCC推荐剂量为25IU/kg;INR为4~6时,PCC推荐剂量为35IU/kg;INR>6时,PCC推荐剂量为50IU/kg,一次性给药或分两次给药,并补充FFP,但有较高的血栓形成的风险。

 

     在Cappabianca等的研究中,PCC的平均剂量为1500IU,在胸腔关闭前或术后1h内单次给药。在此剂量下发现PCC的使用与术后急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)相关。在一项研究中,冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)患者PCC的平均剂量为1500IU,而在瓣膜修补术的患者中其平均剂量低于1500IU。研究表明,低至9IU/kg的PCC剂量已经足以逆转出血,快速输注、大剂量或反复使用PCC易导致血栓性事件的发生,所以目前认为低剂量(500IU)PCC是一种既可以有效治疗出血,又可以避免发生血栓性事件的方案。在Arnékian的研究中,推荐PCC的使用剂量为10~15IU/kg。

 

2.PCC在心血管手术围术期使用的探索与展望

 

     近年来,由于医疗技术的进步和临床的积累,PCC的应用范围更加广泛。有文献指出四因子PCC在纠正INR上优于三因子PCC。然而四因子PCC目前只在一些欧洲国家上市,且仍处于Ⅲ期临床试验阶段。有研究表明随着INR的升高,患者对三因子PCC产生耐受。INR处于4~5时,即表示凝血因子Ⅶ已减少到正常浓度的15%以下。INR>4的患者觉察到凝血因子Ⅶ缺乏需紧急治疗时,应考虑补充1~2单位FFP。

     有文献报道,与三因子PCC或FFP单独使用相比,三因子PCC与FFP联合使用能显著提高并达到目标INR。PCC与FFP联合使用治疗严重出血,既能减少异体输血量又能避免容量超负荷。目前PCC用于治疗心脏手术后出血的临床研究不多,给药方案(使用剂量及给药方式等)没有明确和规范。美国胸科医师学会推荐只有急性出血患者使用PCC,然而并未推荐给药方案。

 

     综上所述,PCC可以安全有效地用于治疗心脏手术后出血,降低失血量、减少红细胞输注、缩短ICU停留时间和住院时间、减少医疗费用。凝血功能监测,尤其是TEG的应用可指导临床精确应用PCC,快速高效、安全地纠正患者凝血功能障碍。根据INR等凝血指标,合理联合使用PCC和FFP,规范PCC用于治疗心脏手术后出血的给药方案,将成为未来心脏手术患者血液管理的实践方向之一。

 

(本文转自兰璟生物《人凝血酶原复合物在心血管手术围术期的应用》)文章如有侵权,请联系删除